Обереги

Пеницилл аспергилл. Виды плесневых грибков на ногтях ног и способы лечения. Пеницилл Информацию О

За всю историю человечества не было лекарства, которое спасло бы от смерти столько людей, сколько пенициллин. Он получил свое название от прародителя — плесневого грибка Penicillium, витающего в воздухе в виде спор. Рассказываем, что происходило в лаборатории Флеминга и как события развивались дальше.

Родина — Англия

Открытием пенициллина человечество обязано шотландскому биохимику Александру Флемингу. Хотя, конечно, то, что Флеминг натолкнулся на свойства плесени, было закономерным. Он шел к этому открытию годы.

Во время Первой мировой войны Флеминг служил военным врачом и не мог смириться с тем, что раненые после успешно проведенной операции все-таки погибали — от начавшейся гангрены или сепсиса. Флеминг стал искать средство, как предотвратить такую несправедливость.

В 1918 году Флеминг вернулся в Лондон в бактериологическую лабораторию больницы Св. Марии, в которой работал с 1906 года вплоть до самой смерти. В 1922 году пришел первый успех, чрезвычайно похожий на историю, шесть лет спустя приведшую к открытию пенициллина.

Простуженный Флеминг, только что поместивший очередную культуру бактерий Micrococcus lysodeicticus в так называемую чашку Петри, — широкий стеклянный цилиндр с низкими стенками и крышкой, — неожиданно чихнул. Через несколько дней он открыл эту чашку и обнаружил, что в некоторых местах бактерии погибли. Судя по всему — в тех, куда попала слизь из его носа при чихании.

Флеминг начал проверять. И в результате был открыт лизоцим — естественный фермент слизи человека, животных и, как позже выяснилось, некоторых растений. Он разрушает стенки бактерий и растворяет их, но при этом безвреден для здоровых тканей. Не случайно собаки зализывают раны — этим они снижают риск их воспаления.

После каждого опыта чашки Петри положено было стерилизовать. У Флеминга же не было привычки выбрасывать культуры и мыть лабораторную посуду сразу после эксперимента. Обычно он занимался этой малоприятной работой, когда на рабочем столе накапливалось два-три десятка чашек. Предварительно он осматривал чашки.

«Как только вы открываете чашку с культурой, вас ждут неприятности, — вспоминал Флеминг. — Обязательно что-нибудь попадет из воздуха». И однажды, когда он занимался исследованием гриппа, в одной из чашек Петри обнаружилась плесень, которая, к удивлению ученого, растворила высеянную культуру — колонии золотистого стафилококка, и вместо желтой мутной массы виднелись капли, похожие на росу.

Чтобы проверить свое предположение о бактерицидном влиянии плесневого грибка, Флеминг пересадил несколько спор из своей чашки на питательный бульон в колбе и оставил их прорастать при комнатной температуре.

Поверхность покрылась толстой войлочной гофрированной массой. Первоначально она была белой, потом стала зеленой и, наконец, почернела. Вначале бульон оставался прозрачным. Через несколько дней он приобрел очень интенсивный желтый цвет, выработав какое-то особое вещество, которое получить в чистом виде Флемингу не удалось, так как оно оказалось очень нестойким. Выделяемое грибком желтое вещество Флеминг назвал пенициллином.

Оказалось, что даже при разведении в 500-800 раз культуральная жидкость подавляла рост стафилококков и некоторых других бактерий. Таким образом, было доказано исключительно сильное антагонистическое влияние данного вида грибка на определенные бактерии.

Обнаружилось, что пенициллин подавлял в большей или меньшей степени рост не только стафилококков, но и стрептококков, пневмококков, гонококков, дифтерийной палочки и бацилл сибирской язвы, но не действовал на кишечную палочку, тифозную палочку и возбудителей гриппа, паратифа, холеры. Чрезвычайно важным открытием было отсутствие вредного влияния пенициллина на лейкоциты человека даже в дозах, во много раз превышающих дозу, губительную для стафилококков. Это означало безвредность пенициллина для людей.

Производство — Америка

Следующий шаг был сделан в 1938 году профессором Оксфордского университета, патологом и биохимиком Говардом Флори, который привлек к сотрудничеству Эрнста Бориса Чейна. Чейн получил высшее образование в области химии в Германии. Когда к власти пришли нацисты, Чейн, будучи евреем и сторонником левых взглядов, эмигрировал в Англию.

Эрнст Чейн продолжил исследования Флеминга. Он смог получить неочищенный пенициллин в количествах, достаточных для первых биологических испытаний сначала на животных, а затем и в клинике. После года мучительных экспериментов по выделению и очистке продукта капризных грибов удалось получить первые 100 мг чистого пенициллина. Первого пациента (полицейского с заражением крови) спасти не удалось — не хватило накопленного запаса пенициллина. Антибиотик быстро выводился почками.

Чейн привлек к работе других специалистов: бактериологов, химиков, врачей. Была сформирована так называемая Оксфордская группа.

К этому времени началась Вторая мировая война. Летом 1940 года над Великобританией нависла опасность вторжения. Оксфордская группа решает спрятать плесневые споры, пропитав бульоном прокладки пиджаков и карманов. Чейн говорил: «Если меня убьют, первым делом хватайте мой пиджак». В 1941 году впервые в истории удалось спасти от смерти человека с заражением крови — им стал 15-летний подросток.

Однако в воюющей Англии наладить массовое производство пенициллина не удалось. Летом 1941 года руководитель группы фармаколог Говард Флори отправляется совершенствовать технологию в США. На экстракте американской кукурузы выход пенициллина увеличился в 20 раз. Затем решили поискать новые штаммы плесени, более продуктивные, чем Penicillium notatum, когда-то прилетевший в окно Флемингу. В американскую лабораторию стали присылать образцы плесеней со всего мира. Наняли девушку Мэри Хант, закупавшую на рынке все заплесневелые продукты. И однажды Заплесневелая Мэри приносит с рынка гнилую дыню, в которой находят продуктивный штамм P. chrysogenum.

К этому времени Флори сумел убедить американское правительство и промышленников в необходимости производства первого антибиотика. В 1943 году впервые началось промышленное производство пенициллина. Технология массового выпуска пенициллина, сразу же получившего еще и второе название — «лекарство века», была передана на предприятия Pfizer и Merck. В 1945 году выпуск фармакопейного пенициллина высокой активности составлял 15 т в год, в 1950 году — 195 т.

В 1941 году в СССР поступили секретные данные о том, что в Англии создается мощнейший антимикробный препарат на основе какого-то вида грибков рода Penicillium. В Советском Союзе начали немедленно работать в этом направлении, и уже в 1942 году советский микробиолог Зинаида Ермольева получила пенициллин из плесени Penicillium Crustosum, взятой со стены одного из бомбоубежищ Москвы. В 1944 году Ермольева, после долгих наблюдений и исследований, решила испытать свой препарат на раненых. Ее пенициллин стал чудом для полевых врачей и спасительным шансом для многих раненых бойцов.

Несомненно, открытие и работы Ермольевой не менее значительны, чем работы Флори и Чейна. Они спасли множество жизней и позволяли производить пенициллин, так необходимый для фронта. Однако советский препарат получали кустарным способом в количествах, совершенно не соответствующих потребностям отечественного здравоохранения.

В 1947 году во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте (ВНИХФИ) была создана полузаводская установка. Эта технология в увеличенном масштабе легла в основу первых пенициллиновых заводов, построенных в Москве и Риге. При этом получался желтый аморфный продукт низкой активности, который к тому же вызывал повышение температуры у пациентов. В то же время пенициллин, поступавший из-за границы, не давал побочных эффектов.

Купить технологии промышленного производства пенициллина СССР не мог: в США существовал запрет на продажу любых технологий, связанных с ним. Однако Эрнст Чейн, автор и владелец английского патента на получение пенициллина нужного качества, предложил свою помощь Советскому Союзу. В сентябре 1948 года комиссия советских ученых, завершив работу, вернулась на родину. Результаты были оформлены в виде промышленных регламентов и успешно внедрены в производство на одном из московских заводов.

На церемонии вручения Нобелевской премии по физиологии и медицине, которую Флеминг, Флори и Чейн получили в 1945 году за открытие пенициллина и его лечебного эффекта, Флеминг сказал: «Говорят, что я изобрел пенициллин. Но ни один человек не мог его изобрести, потому что это вещество создано природой. Я не изобретал пенициллин, я всего лишь обратил на него внимание людей и дал ему название».

Комментировать статью "Пенициллин: как открытие Флеминга превратилось в антибиотик"

И вот спустя много лет пенициллины выпускают в различных формах и сочетаниях, используются для лечения бактериальных инфекций у беременных, что очень важно. Без антибиотиков в современном мире никуда.

Всего 1 сообщение .

Еще по теме "Пенициллин: как открытие Флеминга превратилось в антибиотик":

Число россиян, лишившихся родительских прав из-за жестокого обращения с детьми, за пять лет сократилось на 70% За счет чего? Об этом рассказал 11 ноября уполномоченный при президенте ‪#‎РФ‬ по правам ребенка Павел ‪#‎Астахов‬ на международной конференции ‪#‎ЮНИСЕФ‬ в Минске. РИА Новости сообщает, что "по его данным, благодаря введению обязательной подготовки приемных родителей и работе по сопровождению замещающих семей число выявленных...

16 и 17 августа пройдет XVII Московский Международный Фестиваль «Джаз в саду «Эрмитаж». Сохранив все самое лучшее с мероприятий прошлых лет, организаторы радикально обновляют формат. Вход в этом году будет бесплатным, а гостей ждет разнообразная развлекательная программа вне сцены. За прошедшие годы фестиваль превратился в крупнейший джазовый форум на открытом воздухе, получивший признание не только в России, но и за рубежом. Среди участников музыкальной программы в этом году: знаменитый...

1 мая музей-заповедник «Царицыно» начинает летний сезон, главным событием которого станет открытие танцевальной площадки. Во время открытия на площадке пройдут праздничные мероприятия для детей и взрослых: танцевальные мастер-классы от опытных преподавателей, выступления музыкантов. Завершится праздничный вечер дискотекой от легендарного диджея Грува. А все лето для посетителей музея-заповедника «Царицыно» на новой площадке помимо различных мастер-классов также будут проходить лекции...

Отель Radisson Blu Paradise Resort & SPA, Сочи принимает первых гостей. Гостиница располагается на первой линии на берегу Черного Моря в Имеретинской низменности, неподалеку от новых спортивных сооружений. До отеля легко добраться из аэропорта Адлера. Доехать до центра города Сочи гости смогут, воспользовавшись автобусом или экспресс-поездом, который отправляется от аэропорта в центр 5 раз в день. Добраться до знаменитого горнолыжного курорта «Роза Хутор» можно с помощью скоростного поезда...

восстановить флору после/во время антибиотиков. Медицинские вопросы. Ребенок от 1 до 3. Воспитание ребенка от года до трех лет: закаливание Не в капсулах, в бутылочках маленьких. Знаешь как раньше пенициллин? Он более неприятный на вкус, но более живой что ли.

Все лучшее за лето – фестиваль «Лучший Город Земли», 7 сентября 12.00-22.00 проспект Академика Сахарова Лучшие участники, самые яркие моменты, самые вкусные угощения – все, что запомнилось горожанам этим летом на фестивале «Лучший Город Земли», будет собрано 7 сентября в одном месте – на проспекте Сахарова. С 12.00 до 22.00 здесь можно будет увидеть оригинальные граффити от граффити-художников, посмотреть выступления победителей городских соревнований по паркуру, воркауту, скейтпарку и BMX...

Щас вот снова сходили к лору. "У вас вяло текущий синусит, флемоксин - это было слишком слабо, пропейте сумамед". Третий антибиотик чуть больше чем за месяц?.. В какой стороне здравый смысл, подскажите?

Сохраню тут, для истории)))) Вдруг кому пригодится. Вначале меня беспокоили гнойные пробки, которые периодически выдавливались из миндалины и запах изо рта. С этим пошла к ЛОРу в поликлинику. Диагноз поставлен: хронический тонзиллит. Лечение - удаление миндалин, ибо другое ничего не помогает. Получаю направление в 12 городскую больницув ЛОР-отделение на консультацию. Там диагноз подтвердили. Собираю анализы для госпитализации. Важно! Женщинам: оперцию проводят после месячных, чтобы свести к...

это вам в японии колоть ребенку антибиотик стали с лидокаином, или вы сейчас в России??(просто любопытно) вы начали лечение пенициллином и вам необходимо продолжать начатое лечение или инъекциями...

Пенициллы по праву занимают первое место по распространению среди гифомицетов. Естественный резервуар их - почва, причем они, будучи в большинстве видов космополитами, в отличие от аспергиллов, приурочены больше к почвам северных широт.

Как и аспергиллы, они наиболее часто обнаруживаются в виде плесневых налетов, состоящих в основном из конидиеносцев с конидиями, на самых разных субстратах, главным образом растительного происхождения.

Представители этого рода были обнаружены одновременно с аспергиллами благодаря их в общем сходной экологии, широкому распространению и морфологическому сходству.

Мицелий пенициллов в общих чертах не отличается от мицелия аспергиллов. Он бесцветный, многоклетный, ветвящийся. Основное различие между этими двумя близкими родами заключается в строении конидиального аппарата. У пенициллов он более разнообразен и представляет собой в верхней части кисточку различной степени сложности (отсюда его синоним «кистевик»). На основе строения кисточки и некоторых других признаков (морфологических и культуральных) в пределах рода установлены секции, подсекции и серии.

Самые простые конидиеносцы у пенициллов несут на верхнем конце только пучок фиалид, образующих цепочки конидий, развивающихся базипетально, как у аспергиллов. Такие конидиеносцы называют одномутовчатыми или моновертициллятными (рис 1 и 2).

Рис. 1. Строение конидиеносцев у аспергилл

Рис. 2. Строение конидиеносцев у пеницилл

Более сложная кисточка состоит из метул, т. е. более или менее длинных клеток, расположенных на вершине конидиеносца, а на каждой из них находится по пучку, или мутовке, фиалид. При этом метулы могут быть или в виде симметричного пучка, или в небольшом количестве и тогда одна из них как бы продолжает основную ось конидиеносца, а другие располагаются на нем не симметрично. В первом случае они называются симметричными (секция Biverticillata-symmetrica), во втором - асимметричными. Асимметричные конидиеносцы могут иметь еще более сложное строение: метулы тогда отходят от так называемых веточек. И наконец, у немногих видов как веточки, так и метулы могут быть расположены не в один «этаж», а в два, три и больше. Тогда кисточка оказывается как бы многоэтажной, или многомутовчатой.

Детали строения конидиеносцев (гладкие они или шиповатые, бесцветные или окрашенные), размеры их частей могут быть различны в разных сериях и у разных видов, так же как форма, строение оболочки и размеры зрелых конидий. Так же как у аспергиллов, у некоторых пенициллов имеется высшее спороношение - сумчатое (половое). Сумки так же развиваются в нлейстотециях, похожих на клейстотеции аспергиллов. Эти плодовые тела были впервые изображены в работе О. Брефельдом.

Интересно, что у пенициллов существует та же закономерность, которая отмечена для аспергиллов, а именно: чем проще строение конидиеносного аппарата (кисточки), тем у большего числа видов мы находим клейстотеции. Таким образом, чаще всего они обнаруживаются в секциях Monoverticillata и Biverticillata-Symmetrica. Чем сложнее кисточка, тем меньше в этой группе встречается видов с клейстотециями. Так, в подсекции Asymmetrica-Fasciculata, характеризующейся особенно мощными конидиеносцами, объединенными в коремии, нет ни одного вида с клейтотециями. Из этого можно заключить, что эволюция пенициллов шла в направлении усложнения конидиеносного аппарата, возрастающей продукции конидий и угасания полового размножения. По этому поводу можно высказать некоторые соображения. Так как у пенициллов, как и у аспергиллов, имеется гетерокариозис и парасексуальный цикл, то эти особенности представляют собой ту базу, на основе которой могут возникать новые формы, приспосабливающиеся к разным экологическим условиям и способные завоевать новые жизненные пространства для особей вида и обеспечивать его процветание. В соединении с тем огромным количеством конидий, которые возникают на сложном конидиеносце (оно измеряется десятками тысяч), в то время как в сумках и в нлейстотециях в целом количество спор несоизмеримо меньше, общая продукция этих новых форм может быть очень велика. Таким образом, наличие парасексуального цикла и эффективного образования конидий, по существу, обеспечивает грибам ту выгоду, которую другим организмам доставляет половой процесс по сравнению с бесполым или вегетативным размножением.

В колониях многих пенициллов, как у аспергиллов, имеются склероции, служащие, по-видимому, для перенесения неблагоприятных условий.

Таким образом, в морфологии, онтогенезе и других особенностях аспергиллов и пенициллов имеется очень много общего, что позволяет предполагать их филогенетическую близость. Некоторые пенициллы из секции Monoverticillata имеют сильно расширенную верхушку конидиеносца, напоминающую вздутие конидиеносца аспергиллов, и, как аспергиллы, встречаются чаще в южных широтах.

Внимание к пенициллам возросло, когда у них впервые была открыта способность образовывать антибиотик пенициллин. Тогда в изучение пенициллов включились ученые самых разнообразных специальностей: бактериологи, фармакологи, медики, химики и т. д. Это вполне понятно, так как открытие пенициллина было одним из выдающихся событий не только в биологии, но и в ряде других областей, особенно в медицине, ветеринарии, фитопатологии, где антибиотики нашли затем самое широкое применение. Именно пенициллин был первым открытым антибиотиком. Широкое признание и применение пенициллина сыграло большую роль в науке, так как ускорило открытие и введение в лечебную практику других антибиотических веществ.

Лечебные свойства плесеней, образуемых колониями пенициллов, были впервые отмечены русскими учеными В. А. Манассеиным и А. Г. Полотебновым еще в 70-х годах 19-го века. Они использовали эти плесени для лечения кожных заболеваний и сифилиса.

В 1928 г. в Англии профессор А. Флеминг обратил внимание на одну из чашек с питательной средой, на которую была посеяна бактерия стафиллококк. Колония бактерии перестала расти под действием попавшей из воздуха и развивавшейся в этой же чашке сине-зеленой плесени. Флеминг выделил гриб в чистую культуру (зто оказался Penicillium notatum) и продемонстрировал его способность продуцировать бактериостатическое вещество, которое он назвал пенициллином. Флеминг рекомендовал использовать это вещество и отметил, что его можно применять в медицине. Однако значение пенициллина стало очевидным в полной мере лишь в 1941 г. Флори, Чейн и другие описали методы получения, очистки пенициллина и итоги первых клинических испытаний этого препарата. После этого была намечена программа дальнейших исследований, включавшая поиски более подходящих сред и способов культивирования грибов и получения более продуктивных штаммов. Можно считать, что именно с работ по повышению продуктивности пенициллов началась история научной селекции микроорганизмов.

Еще в 1942-1943 гг. было установлено, что способностью продуцировать большое количество пенициллина обладают также некоторые штаммы другого вида - P. Chrysogenum.

Penicillium chrysogenum. Фото: Carl Wirth

Конидиеносцев у пеницилл под микроскопом. Фото: AJ Cann

Вначале пенициллин получали, используя штаммы, выделенные из различных природных источников. Это были штаммы P. notaturn и P. chrysogenum. Затем были отобраны изоляты, дававшие более высокий выход пенициллина, сначала в условиях поверхностной, а потом и погруженной культуры в особых чанах-ферментерах. Был получен мутант Q-176, отличающийся еще более высокой продуктивностью, который и использовался для промышленного получения пенициллина. В дальнейшем на основе уже этого штамма были селекционированы еще более активные варианты. Работа по получению активных штаммов ведется непрерывно. Высокопродуктивные штаммы получают преимущественно при помощи сильнодействующих факторов (рентгеновские и ультрафиолетовые лучи, химические мутагены).

Лечебные свойства пенициллина очень разнообразны. Он действует на гноеродные кокки, гонококки, анаэробные бактерии, вызывающие газовую гангрену, в случаях различных абсцессов, карбункулов, раневых инфекций, остеомиелита, менингита, перитонита, эндокардитов и дает возможность спасти жизнь больных, когда другие лечебные препараты (в частности, сульфамидные) бессильны.

В 1946 г. удалось осуществить синтез пенициллина, который был идентичен природному, полученному биологическим путем. Однако современная пенициллиновая промышленность базируется на биосинтезе, так как он дает воз можность массового изготовления дешевого препарата.

Из секции Monoverticillata, представители которой чаще встречаются в более южных районах, наиболее распространен Penicillium frequentans. Он образует на питательной среде широко растущие бархатистые зеленые колонии с красновато-коричневой обратной стороной. Цепочки конидий на одном конидиеносце обычно соединены в длинные колонки, хорошо видимые при малом увеличении микроскопа. P. frequentans продуцирует ферменты пектиназу, используемую для просветления фруктовых соков, и протеиназу. При низкой кислотности среды этот гриб, как и близкий к нему P. spinulosum, образует глюконовую кислоту, а при более высокой кислотности - лимонную.

Пенициллиновая плесень. Фото: Steve Jurvetson

Продуценты пенициллина - P. chrysogenum и P. notatum. Они встречаются в почве и на различных органических субстратах. Макроскопически их колонии сходны. Они имеют зеленую окраску, и для них, как и для всех видов серии P. chrysogenum, характерно выделение на поверхности колонии эксудата желтого цвета и такого же пигмента в среду, оба эти вида вместе с пенициллином часто образуют эргостерол.

Очень большое значение имеют пенициллы из серии P. roqueforti. Они обитают в почве, но преобладают в группе сыров, характеризующихся «мраморностью». Это сыр «Рокфор», родиной которого является Франция; сыр «Горгонцола» из Северной Италии, сыр «Стилтош» из Англии и др. Всем этим сырам свойственны рыхлая структура, специфический вид (прожилки и пятна голубовато-зеленого цвета) и характерный аромат. Дело в том, что соответствующие культуры грибов используются в определенный момент процесса изготовления сыров. P. roqueforti и родственные виды способны расти в рыхло спрессованном твороге потому, что хорошо переносят пониженное содержание кислорода (в смеси газов, образующихся в пустотах сыра, его содержится меньше 5%). Кроме того, они устойчивы к высокой концентрации соли в кислой среде и образуют при этом липолитические и протеолитические ферменты, воздействующие на жировые и белковые компоненты молока. В настоящее время в процессе изготовления указанных сыров применяют селекционированные штаммы грибов.

Из мягких французских сыров -«Камамбер», «Бри» и др. - выделены P. camamberti и Р. саseicolum. Оба эти вида так давно и настолько адаптировались к своему специфическому субстрату, что из других источников почти не выделяются. В заключительной стадии изготовления сыров «Камамбер» или «Бри» творожную массу помещают для созревания в специальную камеру с температурой 13-14 °С и влажностью 55-60%, воздух которой содержит споры соответствующих грибов. В течение недели вся поверхность сыра покрывается пушистым белым налетом плесени толщиной 1-2 мм. Примерно в течение десяти дней плесневый налет приобретает голубоватый или зеленовато-серый цвет в случае развития P. camamberti или остается белым при преимущественном развитии Р. саseicolum. Масса сыра под воздействием ферментов грибов приобретает сочность, маслянистость, специфические вкус и аромат.

P. digitatum выделяет этилен, вызывающий более быстрое созревание здоровых плодов цитрусовых, находящихся поблизости от плодов, пораженных этим грибом.

P. italicum представляет собой сине-зеленую плесень, вызывающую мягкую гниль плодов цитрусовых. Этим грибом чаще поражаются апельсины и грейпфруты, чем лимоны, в то время как P. digitatum развивается с равным успехом на лимонах, апельсинах и грейпфрутах. При интенсивном развитии P. italicum плоды быстро теряют свою форму и покрываются пятнами слизи.

Конидиеносцы P. italicum часто соединяются в коремии, и тогда плесневый налет приобретает зернистость. Оба гриба имеют приятный ароматический запах.

В почве и на различных субстратах (зерне, хлебе, промышленных товарах и т. п.) часто встречается P. expansum.Но особенно известен он как причина быстро развивающейся мягкой коричневой гнили яблок. Потери яблок от этого гриба при хранении составляют иногда 85-90%. Конидиеносцы этого вида также образуют коремии. Массы спор его, присутствующие в воздухе, могут вызывать аллергические заболевания.

Некоторые виды коремиальных пенициллов приносят большой вред цветоводству. Р. согутbiferum выделяется с луковиц тюльпанов в Голландии, гиацинтов и нарциссов в Дании. Установлена также патогенность P. gladioli для луковиц гладиолусов и, по-видимому, для других растений, имеющих луковицы или мясистые корни.

Некоторые пенициллы секции Asymmetrica (P. nigricans) образуют антигрибной антибиотик гризеофульвин, который показал хорошие результаты в борьбе с некоторыми болезнями растений. Его можно использовать для борьбы с грибами, вызывающими заболевания кожи и волосяных луковиц у людей и животных.

По-видимому, наиболее процветающими в природных условиях оказываются представители секции Asymmetrica. Они имеют более широкую экологическую амплитуду, чем другие пенициллы, лучше других переносят пониженную температуру (P. puberulum, например, может образовывать плесневые налеты на мясе в холодильниках) и относительно меньшее содержание кислорода. Многие из них встречаются в почве не только в поверхностных слоях, но и на значительной глубине, особенно коремиальные формы. Для некоторых видов, как, например, для P. chrysogenum, установлены очень широкие температурные границы (от -4 до +33 °С).

Имея широкий набор ферментов, пенициллы заселяют различные субстраты и принимают самое активное участие в аэробном разрушении растительных остатков.

Пенициллиоз

Грибы рода Penicillium , обильно присутствующие во внешней среде, являются одним из наиболее частых лабораторных контаминантов; диагноз пенициллиоза у больных может быть подтвержден только через исследование секции ткани на наличие грибов. Без этого исследования диагноз все равно представляет сомнение, даже при повторном получении Penicillium из мокроты больных с легочной патологией. При повторном выделении грибов исследователи должны определить возможное наличие других грибов, а также источник инфицирования больного (ингаляционно или наличие бронхоэктазов). Часто ассоциирование с бронхоэктазами вызвано тем, что грибы могут быть без выраженной инфекции в ткани. Также наличие грибов может быть случайным и несущественным (не имеющим значения), например, это относится к другим сапрофитам. Среди грибов рода Penicillium только P. marneffei известен как первичный патоген человека и животных. Этот вид уникален среди грибов этого рода, т.к. имеет температурный диморфизм и географически ограниченный ореол распространения (Юго-Восточная Азия и часть дальнего Востока).

У больных с острым лейкозом и гастроинтестинальным кандидозом Рenicillium commune был изолирован из легких и мозговой ткани, где он имел проффузный рост с сосудистой инвазией, тромбозом и инфарктом легкого.

Huang и Harvis описали 10 случаев пенициллиоза, при этом пятеро больных были практически здоровыми людьми, т.е не имели другой патологии. Были изолированы следующие виды Рenicillium: P. crustareum, P. glaucum, P. bertai, P. bicolor, P. spinulosum. До сих пор является неясным, являются ли эти грибы первичным этиологическим агентом.

Gilliam и Vest наблюдали достоверные случаи поражения мочевыводящих путей P. citrinum . Больные имели лихорадку, а также предъявляли жалобы на спорадические боли в правом боку и выделялась моча с развитым тонким мицелией. Пиелограммы показали изменения в лоханках правой почки. При дренажной катетеризации мицелиальные образцы P. citrinum были обнаружены только в моче из правого мочеточника.

В научной литературе также описаны 4 случая эндокардитов, вызванных грибами рода Penicillium . При этом в одном случае грибы были изолированы из протезированного клапана и были идентифицированы как P. сhrysogenum , в 3-х случаях – был выделен неидентифицированный Penicillium , вызвавший эндокардит, последовавший за вживлением клапана; P. chrysogenum и неидентифицированные грибы рода Penicillium были изолированы при посттравматическом эндофтальмите, P. citrinum и P.expansum – при микотических кератитах; неидентифицированные виды Penicillium явились причиной системных заболеваний у 2-х иммунокомпрометированных больных и P. decumbens были выявлены в случае фунгемии при СПИДе (больных лечили амфотерицином В).

Penicillium как аллерген.

Часто с аллергическими заболеваниями ассоциируются грибы родов Aspergillus, Penicillium, Botrynis, Monilia, Trichoderma . Колонии Penicillium зеленого цвета часто можно видеть на вещах, хранившихся в подвальных помещениях. Грибы Penicillium присутствуют в сырах Камамбер и Рокфор и могут вызывать клиническую симптоматику у сенсибилизированных лиц.

Наиболее аллергенными являются грибы родов Alternaria, Aspergillus, Cladosporuim и Penicillium . Встречаемость сенсибилизации к грибам у больных бронхиальной астмой приближается к 25%. В то же время, ингаляционная чувствительность к Penicillius spp. не увеличивает риска побочных реакций на пенициллины.

Установлено, что домашние растения вызывают лишь незначительное увеличение количества спор таких грибов, как Cladosporium, Penicillium, Alternaria и Epicoccum в жилых помещениях.

Пенициллез, обусловленный Penicillium marneffei .

Пенициллиоз marneffei – заболевание, вызываемое грибом Penicillium marneffei (Segretain, 1959), впервые выделенным из печени бамбуковой крысы; широко распространенней в Юго-Восточной Азии. Segretain, описавший гриб, был инфицирован грибом после случайного контакта своего пальца с выделенной культурой. В научной литературе (с 1959 по 1990 г.г.) описано около 30 случаев заболевания у человека, вызванных Penicillium marneffei , в основном - на Востоке и в Юго-Восточной Азии. Первый случай пенициллиоза был отмечен у американского священника с лимфогранулематозом, проживающего в Северной Каролине (США), но некоторое время работавшего во Вьетнаме.

Jayanetra и соавторы описали 5 случаев (3 – с летальным исходом) диссеминированного пенициллиоза в Таиланде. В одном случае - больной проживал во Флориде (США), но много путешествовал по Дальнему Востоку. Зарубежными авторами также доложены 9 случаев диссеминированного процесса (в 1985 г.) в провинции Хуанхэ (Китай) на границе с Вьетнамом, один случай – в Гонконге. В других работах авторы приводят описание случаев заболевания пенициллиозом четырех ВИЧ-инфицированных больных из Европы и США, трое из которых путешествовали по Юго-Восточной Азии, о месте пребывания четвертого не сообщается.

Наблюдали 30 больных пенициллиозом в возрасте от 3 месяцев до 71 года; семеро из которых работали фермерами; трое – дети младше 10 лет. До установления диагноза пенициллиоза четверо больных получали кортикостероидную терапию по поводу СКВ, гематологических нарушений, при трансплантации почек. Другие больные имели миелогрануломатоз. Клиническими проявлениями пенициллиоза были лихорадка, потеря веса, анемия, что при отсутствии терапии неизбежно вело к смерти. Органы, вовлекаемые в диссеминированный процесс, представлены в таблице.

В представленной таблице имеются определенные погрешности, поскольку поражение пальца было вызвано контактом исследователя с культурой, а при поражении носоглотки культуры вовсе не было выявлено, поэтому диагноз поставлен по данным гистологического исследования материала носоглоточной карциномы. Лимфаденит обнаруживали во многих местах, некоторые узлы изъязвлялись, нагнаивались или дренировались через образовавшиеся свищи. Кожные поражения также имели тенденцию к множественности, эритематозности, у некоторых больных наблюдали глубокие подкожные абсцессы (иногда – дренировали с гноем). Остеомиелитические поражения были либо единичные, либо множественные, включающие различные кости и представляющие собой холодные абсцессы, распространяющиеся поражения кожи, или гнойные артриты соседних суставов. Гепатоспленомегалию отмечали во многих случаях диссеминированного процесса (включая троих детей), но желтуху не наблюдали ни в одном случае. На рентгенограммах больных с поражением легких имели место локализованные и неоднородные инфильтраты с или без абсцессов или эмпиемы; один больной со СПИДом имел диффузный инфильтрат. У одного больного рентгенограмма была в норме, но при бронхоскопии высевы гриба были положительными. У одного из трех больных (с вовлечением в процесс толстой кишки) развился перитонит от перфорации поражения в сигмовидной кишке. При лабораторном исследовании – лейкоциты крови нормальные или умеренно повышенные. Тромбоцитопению или лейкопению не отмечали среди тех, кто не имел предрасполагающих заболеваний. Диагноз был установлен при жизни культуральным или гистопатологическим исследованием поражений кожи, костей или печени. Культура костного мозга была позитивной у четырех больных, некоторые - имели положительную культуру крови (чувствительность некоторых культуральных методов не может быть оценена из статей). Другие виды Penicillium не определяли, при этом было не вполне ясно был ли Penicillium marneffei обнаружен в эндемической области как лабораторный контаминант или комменсал в поврежденном респираторном тракте.

В научной литературе амфотерицин В представлен как препарат выбора при пенициллиозе. Высокая летальность в течение терапии указывает на необходимость быстрой диагностики, рецидивы после лечения – на необходимость длительного (несколько недель) курса терапии. Возбудитель был чувствителен к флюцитозину; у ряда больных была положительная динамика при комбинации флюцитозина и амфотерицина В. У одного больного СПИДом отмечали улучшение состояния при применении кетоконазола (400 мг в день); вероятно, этот больной мог иметь только бронхиальную колонизацию, а не инфекцию. Гистопатологическая картина этих поражений (в отличие от нейтрофильной реакции в коже и костях) похожа на гистоплазмоз, т.е. грануломатозное воспаление, некроз и дрожжеподобные клетки внутри фагоцитов. Нагноительные фолликулы представлены как пиогранулема с некротическими областями, содержащими дрожжеподобные грибы, окруженные эпителиоидными клетками, лимфоцитами, плазматическими и гигантскими клетками. Без специальных окрасок поражения могут быть легко спутаны с туберкулезом, коцидиоидомикозом, паркокцидиоидозом или гистоплазмозом. К счастью, определение Penicillium marneffei при специальной окраске не вызывает трудностей для подготовленного специалиста.

Дрожжеподобные клетки Penicillium marneffei - овальные (эллиптические), 3 мкм в диаметре, присоединены внутри гелиоцитов или разбросаны вокруг ткани; вытянутые клетки - до 8 мкм длиной с перегородкой, часто изогнутые как сосиска. Клетки Penicillium marneffei не красят гематоксилином-эозином, по PAS-реакция и GMS. В отличие от Histoplasma capsulatum , редкие клетки Penicillium marneffei в ткани двуядерные.

Лабораторная диагностика

При микроскопическом исследовании гистопатологический материал окрашивают GSM или PAS, наличие дрожжеподобных клеток с перегородкой подтверждает диагноз. Культура Penicillium marneffei , выделенная из мокроты, из содержимого легочных абсцессов или кожных узлов, инкубируется на среде Сабуро с антибактериальными антибиотиками при 25 и 37 о С с демонстрацией теплового диморфизма.

Микология.

Согласно систематике Raper и Thom, Penicillium marneffei классифицируется в группу Asynmetrica divanicata и предварительно – в Asynmetrica fasciculata по Ramirez.

Pitt реиндифицировал изолят Penicillium marneffei (АТСС 24100), полученный при первом случае инфицирования человека, как P. primullinium . Sekhom и соавторы тем не менее показали, что изоляты Penicillium marneffei , включающие АТСС, антигенно отличны от изолятов P. primullinium. P. marneffei росли быстро на Сабуро-агаре и продуцировали сероватые, с растворимым пигментом коричнево-красного цвета, колонии (вытянутые, от 3,5 до 4 см в диаметре), которые при 25 о С через 2 недели становились сине-зелеными, как зрелые конидиофоры. Конидиофоры (гладкие) поддерживают конечные везиклы от 3 до 5 метул, каждая из которых содержит несколько фиалид (от 9 до 11 х 2,5 мкм), которые, в свою очередь, поддерживают гладкие, кругло-полукруглые (от 2 до 3 мкм в диаметре) конидии в цепочке. При температуре 37 о С in vitro P. marneffei продуцируют мелкие, бело-коричнево-рыжие, сухие, дрожжеподобные колонии с гладкими поверхностями. Переход мицелия в дрожжевую форму становится очевидным в течение 14 дней в процессе инкубации при 37 о С. На ранней стадии превращения клетки мицелия становятся короче, часто септированными. Другие клетки - овальные, почти эллипсовидные, от 2 до 6 мкм в диаметре. Хотя источник возникновения P. marneffei неизвестен, впервые грибы были изолированы в Хуанхэ (эндемическом регионе пенициллиоза в Китае) из некоторых пар бамбуковых крыс, являющихся основным переносчиком этой инфекции. У более 90% этих животных, пойманных в Хуанхэ, был обнаружен P. marneffei во внутренних органах без каких-либо больших поражений (Kwon-Chung,1992).

Лечение. См. раздел " " на Русском медицинском сервере.

Мuсоr (мукор), Penicillium (пенициллиум) и Aspergillus (аспергиллус)

Плесневые грибы, или плесени, как их принято называть, распространены повсеместно. Они относятся к различным классам грибов. Все они являются гетеротрофами и, развиваясь на пищевых продуктах (фруктах, овощах и других материалах растительного или животного происхождения), вызывают их порчу. На поврежденной поверхности появляется пушистый налет, первоначально белого цвета. Это - мицелий гриба. Вскоре налет окрашивается в различные цвета от светлого до темного оттенков. Эта окраска образуется массой спор и помогает распознавать плесени.

Из плесеней в виноградном сусле чаще всего встречаются Мuсоr (мукор), Penicillium (пенициллиум) и Aspergillus (аспергиллус).

Мuсоr относится к семейству мукоровых класса фикомицетов подкласса зигомицетов. У этой плесени одноклеточный сильно разветвленный мицелий, бесполое размножение осуществляется при помощи спорангиоспор, а половое - зигоспорами. У мукора спорангиеносцы одиночные, простые или ветвящиеся.

Рис 1. Phicomycetes: а - Мuсоr; б - Rizopus.

К этому же семейству относится и род Rizopus (ризопус), отличающийся от мукора неветвистыми спорангиеносцами, расположенными кустиками на особых гифах - столонах.

Многие мукоровые грибы способны вызывать спиртовое брожение. Некоторые мукоровые грибы (Мuсоr racemosus), развиваясь в сахаристых жидкостях, образуют при недостатке воздуха дрожжеподобные клетки, размножающиеся почкованием, вследствие чего их называют мукоровыми дрожжами.

Плесени Penicillium и Аsреrgillus относятся к плодосумчатым грибам класса Ascomycetes. У них многоклеточный мицелий, размножаются преимущественно конидиоспорами, окрашенными в различные цвета и образующимися на характерной формы конидиеносцах. Так, у Penicillium конидиеносец многоклеточный, ветвистый, имеющий вид кисточек, поэтому его называют еще кистевиком.

Рис 2.

1 - гифа; 2 - конидиеносец; 3 - cтepигмы; 4 - конидиоспоры.

Рис 3.

1 - стеригмы; 2 - конидии.

У Aspergillus конидиеносец одноклеточный, со вздутой верхушкой, на поверхности которой расположены радиально вытянутые клеточки - стеригмы с цепочками конидиоспор.

Плодовые тела у этих грибов образуются редко и имеют вид мелких шариков, внутри которых беспорядочно расположены сумки со спорами.

Penicillium и Aspergillus являются возбудителями порчи пищевых продуктов и органических материалов. Развиваясь на поверхности сусла, на бочках, на стенках подвалов, они являются опасными врагами винодельческого производства. Они могут проникать в бочковую клепку на глубину 2,5 см. Тара, зараженная плесенью, придает винам неприятный и почти неустранимый плесневый тон.

Некоторые виды этих грибов имеют техническое значение. Так, Penicillium notatum (пенициллиум нотатум) используется для получения антибиотика - пенициллина. Различные виды Aspergillus, Penicillium, Botrytis и некоторых других грибов используют для приготовления ферментных препаратов (нигрин, аваморин). Вид Aspergillus niger (аспергиллус нигер) применяют для производства лимонной кислоты, а Aspergillus oryzae (аспергиллус оризе) - в производстве японского национального спиртового напитка из риса - сакэ. Оба эти вида обладают способностью осахаривать крахмал и могут использоваться в производстве спирта вместо солода. Botrytis cinerea (ботритис цинереа) (рис 4) занимает среди плесневых грибов, развивающихся на виноградной грозди в период ее созревания, одно из первых мест по своему практическому значению. В зависимости от условий его развития он может влиять на качество вина как положительно (благородная гниль), так и отрицательно (серая гниль). Кроме прямого влияния на состав и качество вина его действие может быть еще косвенным, а именно: фунгициды, применяемые против серой гнили, частично оставаясь на ягодах винограда до момента их сбора, могут в дальнейшем задерживать спиртовое брожение и отрицательно сказываться на вкусовых качествах вина (при дозах более 2 мг/л).

Рис 4.

При благоприятных для виноделия метеорологических условиях осени, т. е. при достаточно высокой температуре и умеренной влажности, развитие В. cinerea на винограде приводит к следующим результатам. Его мицелий разрушает кожицу ягод, что ведет в первую очередь к увеличению сахаристости сока за счет усиленного испарения воды (абсолютное количество сахара, получаемого с данного участка, при этом не увеличивается и даже несколько снижается, так как грибок потребляет этот сахар). Это дает возможность виноделу приготовить из благородно гнилого винограда натуральные полусладкие вина высокого качества. Условия для полного развития на винограде благородной гнили наблюдаются более или менее постоянно только в некоторых районах Франции (Сотерн) и Германии (на Рейне). В бывшем СССР такие районы пока не найдены. Поэтому уже в течение ряда лет многими энологами ведутся работы по искусственному культивированию В. cinerea.

При неблагоприятных для виноделия условиях, т. е. при холодной дождливой осени, В. cinerea дает на винограде серую гниль (рис 5). При этом мицелий гриба проникает в толщу клеток мякоти ягоды, потребляет много сахара, отрицательно влияет на качество вина.

Рис 5.

Развитие В. cinerea на целых гроздях винограда зависит кроме температуры и влажности еще от ряда причин. Так, во-первых, для получения благородно гнилого винограда рекомендуются сорта с рыхлой гроздью, так как при развитии грибка ягоды срастаются. Во-вторых, ягоды должны иметь достаточную исходную сахаристость (более 20%). Существенно влияет на рост грибка и содержание в ягодах азотистых веществ. Так, при прочих равных условиях только на сортах винограда, богатых азотистыми веществами, развивалась серая гниль. Грибок вырабатывает обширный набор ферментов (эстеразу, каталазу, лактазу, глюкозооксидазу, аскорбиноксидазу, протеазу, уреазу), чем и обусловлено его специфическое действие на качество получаемых вин. В суслах из сильно ботритизированного винограда доминирует раса дрожжей Torulopsis stellata, потребляющая преимущественно фруктозу. Напротив, обычные винные дрожжи (Saccharomyces vini) очень чувствительны к ингибирующему действию грибка. Для разрушения окислительных ферментов рекомендуется быстрое нагревание вин до 55-60°С и поддержание этой температуры в течение 5 мин с последующим охлаждением и обработкой желатином и бентонитом.

Monilia (монилия) (рис 6) получила свое название от латинского слова, означающего «ожерелье». Она относится к роду Candida, включающему в себя все виды грибов, у которых пока не обнаружено спорообразования. Большинство представителей этого рода размножается подобно дрожжам - почкованием.

Рис 6.

а - старая культура; б - в осадке; в - из пленки.

Monilia fructigena (монилия фруктигена) - возбудитель плодовой гнили, поражает часто плоды (яблоки, груши) с поврежденным эпидермисом. При поражении вначале появляются буровато-коричневые пятна, под которыми мякоть плода размягчается и делается зубчато-рыхлой. Затем пятна постепенно увеличиваются и покрывают весь плод. Позднее на поврежденных грибом местах появляются серовато-желтые бородавки, располагающиеся нередко концентрическими кольцами и представляющие собой органы плодоношения гриба. При значительном понижении температуры пораженные плоды чернеют и твердеют, а гриб переходит в покоящуюся стадию и в таком состоянии может зимовать. Весной он дает новое плодоношение. Образующиеся при этом конидии рассеиваются, вызывая заражение других плодов.

Cladosporium (кладоспориум) - этот гриб имеет слабоветвящиеся конидиеносцы, несущие на себе крупные одно- или двухклеточные конидии. Форма и длина конидий изменяются в зависимости от условий питания, влажности и температуры.

Сlаdоsрогium cellare (рис 7) - подвальная плесень, покрывающая стены, потолки и различные предметы в старых подвалах. Она спускается по стенам темно-зелеными длинными пасмами. Развиваясь на твердой поверхности, молодой мицелий имеет сначала белый цвет, затем темнеет до густо-черного. Мицелий этого гриба чрезвычайно богат разнообразными ферментами, что позволяет ему использовать в качестве источника углерода парым уксусной кислоты, спиртов и даже целлюлозу. Источником серы могут служить парым сероуглерода, сероводорода, сернистого ангидрида, а источником азота - аммиак и азот воздуха. Гриб также содержит фермент хитиназу, позволяющий ему растворять хитиновые покровы личинок и мертвых насекомых. Большой набор ферментов, высокая жизнеспособность и исключительная неприхотливость гриба по отношению к источникам питания позволяет ему поселяться в таких местах, которые для других плесневых грибов оказываются непригодными.

Установлено, что развивающийся в винных подвалах гриб никакого действия - положительного или отрицательного на вино не оказывает. При 1,6% об. спирта развитие гриба прекращается, а при 2% об. спирта он погибает. При производстве виноградного и яблочного соков он может принести вред, так как хорошо растет на них, образуя погруженный в сок мицелий, напоминающий комок ваты. При развитии в соке гриб разрушает лимонную и винную кислоты, в результате чего кислотность сока сильно снижается.

Рис 7.

а - конидиеносец с конидиями; б - прорастание конидий и образование мицелия.

Sphaerulina intermixta (сферулина интермикста) (рис 8) - почкующаяся плесень, довольно широко распространенная в природе. Она часто встречается на фруктах, в бочках, чанах, на стенах винных подвалов, образуя черные слизистые пятна. Последние представляют собой мицелий гриба с большим количеством овальных или удлиненно-овальных клеток, похожих на дрожжевые. В жидких субстратах эти клетки обычно слабо связаны с гифами, легко отрываются, свободно плавают в жидкости и почкуются, подобно дрожжам.

Рис 8.

а - гифы; б - конидии.

При неблагоприятных условиях гифы и конидии могут переходить в форму прочного мицелия (геммы) с утолщенными стенками, богатыми жиром. Попадая в виноградное или яблочное сусло, геммы дают нити, на которых вырастает большое количество дрожжеподобных конидий; на поверхности сусла гриб образует пленку из нитей, а выше, у стенок сосуда, вновь появляются прочные клетки - геммы.

Развиваясь на сусле, Sphaerulina intегmiхtа может образовать небольшое количество (до 2% об.) спирта и органические кислоты - уксусную, молочную, янтарную. В несброженных соках гриб может вызвать ослизнение и снизить сахаристость сока. Гриб может питаться парами спирта, развиваясь в виде слизистого налета на стенках винного подвала.


Систематическое положение

Надцарство –эукариот, царство - грибы
Семейство Mucedinaceae. Класс несовершенные грибы.
Среди широко распространенных в природе грибов наибольшее значение для лечебных целей имеют зеленые кистевидные плесени, относящиеся к роду пенициллов Penicillium, многие виды которого способны образовывать пенициллин. Для производства пенициллина используется пенициллин золотистый. Это гриб микроскопических размеров с перегородчатым разветвленным мицелием, составляющим грибницу.


Морфология.
Грибы являются эукариотами и относятся к бесхлорофильным низшим растениям. Они отличаются как своим более сложным строением, так и более совершенными способами размножения.
Как уже было указано, грибы представлены как одноклеточными, так и многоклеточными микроорганизмами. К одноклеточным грибам относят дрожжи и дрожжеподобные клетки неправильной формы, значительно крупнее по размерам бактерий. Многоклеточные грибы-микроорганизмы - это плесневые, или мицелярные грибы.
Тело многоклеточного гриба называют талом, или мицелием. Основу мицелия составляет гифа - многоядерная нитевидная клетка. Мицелий может быть септированный (гифы разделены перегородками и имеют общую оболочку). Тканевые формы дрожжей могут быть представлены псевдомицелием, его образование - результат почкования одноклеточных грибов без отхождения дочерних клеток. Общую оболочку псевдомицелий в отличие от истинного не имеет.
Мицелий пенициллов в общих чертах не отличается от мицелия аспергиллов. Он бесцветный, многоклетный, ветвящийся. Основное различие между этими двумя близкими родами заключается в строении конидиального аппарата. У пенициллов он более разнообразен и представляет собой в верхней части кисточку различной степени сложности (отсюда его синоним «кистевик»). На основе строения кисточки и некоторых других признаков (морфологических и культуральных) в пределах рода установлены секции, подсекции и серии(рис.1)

Рис. 1 Секции, подсекции и серии.

Самые простые конидиеносцы у пенициллов несут на верхнем конце только пучок фиалид, образующих цепочки конидий, развивающихся базипетально, как у аспергиллов. Такие конидиеносцы называют одномутовчатыми или моновертициллятными (секция Monoverticillata, . Более сложная кисточка состоит из метул, т. е. более или менее длинных клеток, расположенных на вершине конидиеносца, а на каждой из них находится по пучку, или мутовке, фиалид. При этом метулы могут быть или в виде симметричного пучка или в небольшом количестве и тогда одна из них как бы продолжает основную ось конидиеносца, а другие располагаются на нем не симметрично.В первом случае они называются симметричными (секция Biverticillata-symmetrica), во втором - асимметричными (секция Аэутmetrica). Асимметричные конидиеносцы могут иметь еще более сложное строение: метулы тогда отходят от так называемых веточек. И наконец, у немногих видов как веточки, так и метулы могут быть расположены не в один «этаж», а в два, три и больше. Тогда кисточка оказывается как бы многоэтажной, или многомутовчатой (секция Polyverticillata). У некоторых видов конидиеносцы объединяются в пучки - коремии, особенно хорошо развитые в подсекции Asymmetrica-Fasciculata. Когда коремии преобладают в колонии, их можно видеть невооруженным глазом. Иногда они бывают высотой 1 см и больше. Если в колонии коремии слабо выражены, то она имеет мучнистую или зернистую поверхность, чаще всего в краевой зоне.

Детали строения конидиеносцев (гладкие они или шиповатые, бесцветные или окрашенные), размеры их частей могут быть различны в разных сериях и у разных видов, так же как форма, строение оболочки и размеры зрелых конидий (рис.2)

Рис. 2 форма, строение оболочки и размеры зрелых конидий .

Так же как у аспергиллов, у некоторых пенициллов имеется высшее спороношение - сумчатое (половое). Сумки так же развиваются в нлейстотециях, похожих на клейстотеции аспергиллов. Эти плодовые тела были впервые изображены в работе О. Брефельдом (1874).

Интересно, что у пенициллов существует та же закономерность, которая отмечена для аспергиллов, а именно: чем проще строение конидиеносного аппарата (кисточки), тем у большего числа видов мы находим клейстотеции. Таким образом, чаще всего они обнаруживаются в секциях Monoverticillata и Biverticillata-Symmetrica. Чем сложнее кисточка, тем меньше в этой группе встречается видов с клейстотециями. Так, в подсекции Asymmetrica-Fasciculata, характеризующейся особенно мощными конидиеносцами, объединенными в коремии, нет ни одного вида с клейтотециями. Из этого можно заключить, что эволюция пенициллов шла в направлении усложнения конидиеносного аппарата, возрастающей продукции конидий и угасания полового размножения. По этому поводу можно высказать некоторые соображения. Так как у пенициллов, как и у аспергиллов, имеется гетерокариозис и парасексуальный цикл, то эти особенности представляют собой ту базу, на основе которой могут возникать новые формы, приспосабливающиеся к разным экологическим условиям и способные завоевать новые жизненные пространства для особей вида и обеспечивать его процветание. В соединении с тем огромным количеством конидий, которые возникают на сложном конидиеносце (оно измеряется десятками тысяч), в то время как в сумках и в нлейстотециях в целом количество спор несоизмеримо меньше, общая продукция этих новых форм может быть очень велика. Таким образом, наличие парасексуального цикла и эффективного образования конидий, по существу, обеспечивает грибам ту выгоду, которую другим организмам доставляет половой процесс по сравнению с бесполым или вегетативным размножением.
В колониях многих пенициллов, как у аспергиллов, имеются склероции, служащие, по-видимому, для перенесения неблагоприятных условий.
Таким образом, в морфологии, онтогенезе и других особенностях аспергиллов и пенициллов имеется очень много общего, что позволяет предполагать их филогенетическую близость. Некоторые пенициллы из секции Monoverticillata имеют сильно расширенную верхушку конидиеносца, напоминающую вздутие конидиеносца аспергиллов, и, как аспергиллы, встречаются чаще в южных широтах. Поэтому можно представить себе отношения между этими двумя родами и эволюцию в пределах этих родов следующим образом:

Структурной основой пенициллинов служит 6-аминопенициллановая кислота. При расщеплении b-лактамного кольца бактериальными b-лактамазами образуется неактивная пенициллановая кислота, не обладающая антибактериальными свойствами Различия в биологических свойствах пенициллинов определяют радикалы у аминогруппы 6-аминопенициллановой кислоты.
. Поглощение антибиотиков клетками микробов.
Первый этап во взаимодействии микроорганизмов с антибиотиками - адсорбция его клетками. Пасынский и Косторская (1947) впервые установили, что одна клетка Staphylococcus aureus поглощает примерно 1 000 молекул пенициллина. В последующих исследованиях эти расчеты были подтверждены.
Так, по данным Мааса и Джонсона (1949), приблизительно 2(10-9 М пенициллина поглощается 1 мл стафилококков, причем около 750 молекул этого антибиотика необратимо связываются одной клеткой микроорганизма без видимого эффекта на ее рост.

Игл с сотрудниками (1955) определил, что при связывании бактериальной клеткой 1 200 молекул пенициллина угнетения роста бактерий не наблюдается.
Угнетение роста микроорганизма на 90 % наблюдается в тех случаях, когда клеткой будет связано от 1 500 до 1 700 молекул пенициллина, а при поглощении до 2 400 молекул на клетку происходит быстрая гибель культуры.

Установлено, что процесс адсорбции пенициллина не зависит от концентрации антибиотика в среде. При низких концентрациях препарата
(порядка 0,03 мкг/мл) он может весь адсорбироваться клетками, и дальнейшее повышение концентрации вещества не поведет к повышению количества связанного антибиотика.

Имеются данные (Купер, 1954) о том, что фенол препятствует поглощению пенициллина клетками бактерий, однако он не обладает способностью освобождать клетки от антибиотика.
Пенициллин, стрептомицин, грамицидин С, эритрин и другие антибиотики связываются различными бактериями в заметных количествах. Причем антибиотики-полипептиды адсорбируются микробными клетками в большей степени, чем, например, пенициллины и стрептомицин.

Рис. 3. Строение пенициллинов: 63 - бензилпенициллин (G); 64 - n -оксибензилпенициллин (X); 65 - 2-пентенилпенициллин (F); 66 - п -амилпенициллин (дигидро F)6; 67 - п -гептилпенициллин (K); 68 - феноксиметилпенициллин (V); 69 - аллилмеркаптометилпенициллин (O); 70 - ?-феноксиэтилпенициллин (фенетициллин); 71 - ?-феноксипропилпенициллин (пропициллин); 72 - ?-феноксибензилпенициллин (фенбенициллин); 73 - 2,6-диметоксифенилпенициллин (метициллин); 74 - 5-метил-3-фенил-4- изооксиазолилпенициллин (оксациллин); 75 - 2-этокси-1-нафтилпенициллин (нафциллин); 76 - 2-бифенилилпенициллин (дифенициллин); 77 - 3-О-хлорфенил-5-метил-4- изооксазолиль (клоксациллин); 78 - ?-D-(–)-аминобензилпенициллин (ампициллин).
Пенициллины связано образование у бактерий так называемых L-форм; см. Формы бактерий . ) Некоторые микробы (например, стафилококки) образуют фермент пенициллиназу, которая инактивирует Пенициллины, разрывая b-лактамное кольцо. Число таких устойчивых к действию Пенициллины микробов в связи с широким применением Пенициллины увеличивается (так, около 80% штаммов патогенных стафилококков, выделенных от больных, устойчивы к БП).

После выделения в 1959 из. chrysogenum 6-АПК появилась возможность синтеза новых Пенициллины путем присоединения различных радикалов к свободной аминогруппе. Известно свыше 15 000 полусинтетических Пенициллины (ПСП), однако лишь немногие из них превосходят ПП по биологическим свойствам. Некоторые ПСП (метициллин, оксациллин и др.) не разрушаются пенициллиназой и поэтому действуют на устойчивые к БП стафилококки, другие - устойчивы в кислой среде и могут поэтому, в отличие от большинства ПП, применяться внутрь (фенетициллин, пропициллин). Имеются ПСП с более широким, чем у БП, спектром антимикробного действия (ампициллин, карбенициллин). Ампициллин и оксациллин, кроме того, кислотоустойчивы и хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Все Пенициллины малотоксичны, однако у некоторых больных с повышенной чувствительностью к Пенициллины они могут вызывать побочные явления - аллергические реакции (крапивница, отек лица, боли в суставах и т.д.).
Пенициллы по праву занимают первое место по распространению среди гифомицетов. Естественный резервуар их - почва, причем они, будучи в большинстве видов космополитами, в отличие от аспергиллов, приурочены больше к почвам северных широт.

Особенности жизнедеятельности.
Размножение.
Условия культивирования. В качестве единственного источника углерода среды лучшим соединением для биосинтеза пенициллина признана лактоза, т. к. она утилизируется грибом медленнее, чем, например, глюкоза, в результате чего в период максимального образования антибиотика лактоза еще содержится в среде. Лактозу можно заменить легко усваиваемыми углеводами (глюкозой, сахарозой, галактозой, ксилозой) при условии их непрерывного введения в среду. При непрерывном введении в среду глюкозы (0,032 масс. % / ч) выход пенициллина на кукурузной среде повышается по сравнению с использованием лактозы на 15 %, а на синтетической среде - на 65 %.
Некоторые органические соединения (этанол, ненасыщенные жирные кислоты, молочная и лимонная кислоты) усиливают биосинтез пенициллина.
Важную роль в процессе биосинтеза играет сера. Продуценты антибиотика в качестве серы хорошо используют сульфаты и тиосульфаты.
В качестве источников фосфора P. chrysogenum может использовать как фосфаты, так и фитаты (соли инозитфосфорных кислот).
Большое значение для образования пенициллина имеет аэрация культуры; максимальное его накопление происходит при интенсивности аэрации, близкой к единице. Уменьшение интенсивности аэрации или ее чрезмерное увеличение снижает выход антибиотика. Повышение интенсивности перемешивания также способствует ускорению биосинтеза.
Таким образом, высокий выход пенициллина получают при следующих условиях развития гриба; хороший рост мицелия, достаточное обеспечение культуры питательными веществами и кислородом, оптимальная температура (в период первой фазы 30 °С, в период второй фазы 20 °С), уровень рН = 7,0?8,0, медленное потребление углеводов, подходящий предшественник.
Для промышленного производства антибиотика используют среду следующего состава, %: кукурузный экстракт (СВ) - 0,3; гидрол - 0,5; лактоза - 0,3; NH 4 NO 3 - 0,125; Na 2 SO 3 ? 5H 2 O - 0,1; Na 2 SO 4 ? 10H 2 O - 0,05; MgSO 4 ? 7H 2 O - 0,025; MnSO 4 ? 5H 2 O - 0,002; ZnSO 4 - 0,02; KH 2 PO 4 - 0,2; CaCO 3 - 0,3; фенилуксусная кислота - 0,1.
Довольно часто используют сахарозу или смесь лактозы с глюкозой в отношении 1: 1. В ряде случаев вместо кукурузного экстракта применяют арахисовую муку, жмыхи, муку из хлопковых семян и другие растительные материалы.

Дыхание.
По типу дыхания в окружающей среде грибы аэробы, их тканевые формы (при попадании в макроорганизм) - факультативные анаэробы.
Дыхание сопровождается значительным выделением тепла. Особенно энергично выделяется тепло при дыхании грибов и бактерий. На этом свойстве основано использование навоза в парниках в качестве биотоплива. У некоторых растений в процессе дыхания температура повышается на несколько градусов относительно температуры окружающего воздуха.
Большая часть бактерий использует в процессе дыхания свободный кислород. Такие микроорганизмы получили название аэробных (от аег - воздух). Аэроб-н ы и тип дыхания характеризуется тем, что окисление органических соединений происходит при участии кислорода воздуха с освобождением большого количества калорий. Молекулярный кислород выполняет роль акцептора водорода, образующегося при аэробном расщеплении этих соединений.
Примером может служить окисление глюкозы в аэробных условиях, которое приводит к выделению большого количества энергии:
СвН12Ов + 602-*6С02+6Н20 + 688,5 ккал.
Процесс анаэробного дыхания микробов заключается в том, что бактерии получают энергию при окислительно-восстановительных реакциях, при которых акцептором водорода является не кислород, а неорганические соединения - нитрат или сульфат.

Экология микроорганизмов.
Действие факторов среды.
Микроорганизмы подвержены постоянному воздействию факторов внешней среды. Неблагоприятные воздействия могут приводить к гибели микроорганизмов, то есть оказывать микробицидный эффект, либо подавлять размножение микробов, оказывая статическое действие. Некоторые воздействия оказывают избирательный эффект на отдельные виды, другие - проявляют широкий спектр активности. На основе этого созданы методы подавления жизнедеятельности микробов, которые используются в медицине, быту, сельском хозяйстве и др.
Температура
По отношению к температурным условиям микроорганизмы разделяют на термофильные, психрофильные и мезофильные. Пенициллин образуется также термофильным организмом Malbranchia pulchella.

Развитие плесеней зависит от наличия легкодоступных источников азотного и углеродного питания, в то же время ксилотрофные грибы способны разрушать сложные труднодоступные лигноцеллюлозные комплексы соломы. Обработка субстрата при высокой температуре вызывает гидролиз растительных полисахаридов и появление свободных легкоусвояемых сахаров, которые способствуют размножению конкурентных плесеней.Селективный субстрат, тормозящий развитие плесеней и благоприятствующий росту мицелия, получают при обработке умеренной температурой 65 - 70°С. Повышение температуры обработки до 75 - 85° приводит к стимуляции развития плесеней
Влажность
При относительной влажности окружающей среды ниже 30% жизнедеятельность большинства бактерий прекращается. Время их отмирания при высушивании различно (например, холерный вибрион – за 2 суток, а микобактерии – за 90 суток). Поэтому высушивание не используют как метод элиминации микробов с субстратов. Особой устойчивостью обладают споры бактерий.
Широко распространено искусственное высушивание микроорганизмов, или лиофилизация
и т.д.................